Einfache Zubereitung von wässrigen Lösungen

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 10550 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Kohlenstoffpunkte (CDs) werden als eine aufstrebende Klasse nulldimensionaler Nanomaterialien mit hoher Biokompatibilität, Photolumineszenz, einstellbarer Oberfläche und hydrophilen Eigenschaften kategorisiert. CDs sind daher derzeit für Anwendungen in der Biobildgebung und Nanomedizin von Interesse. In dieser Arbeit wurden mit Polyethylenglykol funktionalisierte CDs (CD-PEG) aus leeren Fruchtbüscheln von Ölpalmen mithilfe einer Eintopf-Hydrothermaltechnik hergestellt. PEG wurde als Passivierungsmittel zur Verbesserung der Funktionalität und Photolumineszenzeigenschaften von CDs ausgewählt. Zur Herstellung des CDs-PEG wurden die Auswirkungen von Temperatur, Zeit und Konzentration von PEG auf die Eigenschaften von CDs untersucht. Die so hergestellten CDs-PEG wurden durch verschiedene Techniken charakterisiert, darunter dynamische Lichtstreuung, hochauflösende Transmissionselektronenmikroskopie, Röntgenphotoelektronenspektroskopie, Fluoreszenzspektroskopie, Raman-Spektroskopie, Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie und thermogravimetrische Analyse. Die unter hydrothermischen Bedingungen bei 220 °C für 6 Stunden hergestellten CDs hatten eine sphärische Morphologie mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 4,47 nm. Nach der Modifikation reagierten CDs-PEG auf Licht und verfügten über ausgezeichnete Photolumineszenzeigenschaften. Das CDs-PEG wurde anschließend als Arzneimittelträger für die Abgabe von Doxorubicin [DOX] an CaCo-2-Dickdarmkrebszellen in vitro verwendet. DOX wurde erfolgreich auf die CDs-PEG-Oberfläche geladen, was durch FT-IR- und Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time-of-Flight Mass Spectrometer (MALDI-TOF/MS)-Muster bestätigt wurde. Die selektive Behandlung von CDs-PEG-DOX gegen Darmkrebszellen im Vergleich zu normalen menschlichen Fibroblastenzellen wurde erfolgreich demonstriert.

Kohlenstoffpunkte (CDs) sind eine neue Klasse kleiner fluoreszierender Nanomaterialien mit einer durchschnittlichen Größe unter 10 nm1. Die Zusammensetzung der Kernstruktur besteht hauptsächlich aus Kohlenstoff, der je nach Synthesetechnik von Heteroatomen und funktionellen Gruppen umgeben oder eingebettet ist2. Diese Kohlenstoffnanomaterialien wurden aufgrund ihrer guten Biokompatibilität, geringen Toxizität, stabilen Photolumineszenz, Wasserlöslichkeit, mehrfarbigen Fluoreszenz, großen Oberfläche und hervorragenden optischen Eigenschaften untersucht. CDs haben vielfältige Anwendungen gefunden, z. B. Bioimaging, Photokatalyse, Arzneimittelabgabe, Chemosensorik, Biosensorik und Solarzellen. Es wurden mehrere Synthesemethoden für CDs mit verschiedenen Strategien entwickelt, z. B. elektrochemische Oxidation, chemische Oxidation, Laserablation, Pyrolyse, hydrothermale Karbonisierung und Mikrowellenbestrahlung3. Nach sorgfältiger Auswertung der vorhandenen Literatur kam man zu dem Schluss, dass verschiedene Techniken und Materialtypen die Ausbeute und Eigenschaften synthetisierter CDs beeinflussen. Unter diesen ist die hydrothermale Synthese ein potenzielles Mittel zur CD-Synthese, das auf die Produktion im industriellen Maßstab ausgeweitet werden kann. Als CD-Vorläufer wurden verschiedene Vorläufer wie Orangenschalen, Mangoschalen, Weizenstroh, Milch, Algen, Zitronensäure, Folsäure, Harnstoff, Glycerin und landwirtschaftliche Abfälle gemeldet. CDs, die mit einer herkömmlichen hydrothermischen Karbonisierungsmethode hergestellt werden, weisen jedoch eine geringe Quantenausbeute auf. Um dieses Problem zu lösen, wurde die entwickelte Eintopfsynthese von oberflächenpassivierten CDs eingeführt, um ihre Fluoreszenzeigenschaften und funktionellen Gruppen für die Verwendung als Nanoträger gezielter Moleküle zu verbessern4.

Zur Modifikation von CDs wurden mehrere Passivierungsmittel eingesetzt, um deren photolumineszierende Eigenschaften zu verbessern, beispielsweise Polyethylenglykol [PEG] und Polyethylenimin [PEI]. Es wurde festgestellt, dass die Anbringung von Heteroatomeinheiten an der Oberfläche von CDs die Fluoreszenzemission von CDs erhöht. Die Behandlung mit PEG, die sogenannte PEGylierung, ist einer der attraktivsten Ansätze zur Herstellung passivierter CDs. Dieses Polymer ist ungiftig, nicht immunogen, nicht antigen, wasserlöslich und lässt sich leicht an andere Biomoleküle konjugieren5. Beispielsweise wurde PEG-2000 als Oberflächenmodifikator verwendet, um PEG-passivierte CDs mit erhöhter Quantenausbeute zu synthetisieren, während -OH-Gruppen im Wesentlichen auf der Oberfläche der CDs vorhanden waren6. Shen et al. berichteten über eine erfolgreiche hydrothermale Eintopfsynthese von CDs aus Graphen und PEG-10000 für Photoelektrodenanwendungen. Die CDs-PEG-Photoelektrode zeigte einen geringen Photostrom unter einem Laser im nahen Infrarot (NIR) und höhere Fluoreszenzeigenschaften im Vergleich zu unmodifizierten CDs7. Campos et al. demonstrierten die hydrothermale Synthese eines fluoreszierenden Kohlenstoffpunkts unter Verwendung von D-Lactose als Kohlenstoffquelle und PEG-3350 als Beschichtungsmaterial zur Herstellung eines thermoresponsiven Mikrogels. CDs-PEG wurden in Mikrogele eingekapselt. Die synthetisierten CDs hatten eine Kugelform mit einer durchschnittlichen Größe von ~ 4 nm. Die Hydroxylgruppen von PEG wurden mit dem PEGylierungsprozess erfolgreich auf die CDs gepfropft8. Ruan et al. untersuchten die Wirkung verschiedener Modifikatoren auf die CD-Synthese und stellten fest, dass die Quantenausbeute von CDs-PEG effektiv gesteigert wurde9.

In jüngster Zeit wurden CDs erfolgreich als Nanoträger und Bioimaging-Mittel eingesetzt, um Krebszellen Medikamente oder ein bestimmtes Molekül zuzuführen. Es wurde berichtet, dass das Chemo-Medikament Epirubicin10, eingeschlossen in anionischen CDs und kationischen Dendrimeren, die aus acetyliertem G5-Poly(amidoamin) (G5-Ac85) synthetisiert wurden und als CDs@EPI⊂G5-Ac85-Hybride bezeichnet werden, die Apoptose von MCF-7-Brustkrebszellen induzierte11 . Ein weiteres Chemotherapeutikum, das häufig zur Krebsbehandlung eingesetzt wird, ist Doxorubicin12. Dennoch hat es viele Nachteile, darunter eine geringe Zellinternalisierung, eine geringe Permeation und Retention13 sowie Zytotoxizität für normale Zellen14. Um diese Einschränkungen zu überwinden, wurden multifunktionale Nanoträger für die tumorspezifische Arzneimittelabgabe entwickelt, um die Anreicherung der Arzneimittel im Tumor durch Nutzung der verbesserten Permeabilität und des Retentionseffekts zu fördern13. Yang et al. konstruierten ein auf den Zellkern gerichtetes Medikamentenverabreichungssystem basierend auf der kovalenten Konjugation von DOX und CDs, funktionalisiert mit Kernlokalisierungssignalpeptiden (NLS-CDs), um seine Antitumoraktivität zu verbessern15. In einer anderen Studie stellten einige Forscher einen Nanoträger für DOX her, der mit β-Cyclodextrinen (β-CD/CDs) konjugiert ist und Folatrezeptor-positive Zellen angreifen kann. Ihre Ergebnisse bewiesen, dass die intrazelluläre Aufnahme deutlich zunahm und die Freisetzung von DOX16 verlängert wurde.

Aus der Literaturrecherche geht hervor, dass in unserer vorliegenden Studie CDs-PEG mithilfe der hydrothermischen Eintopfkarbonisierung synthetisiert wurde und aufgrund seiner geringen Kosten Ölpalmen-Leerfruchtbündel (EFB) als Kohlenstoffquelle ausgewählt wurden. Um eine einfache und kostengünstige Methode zu entwickeln, wurde vorgeschlagen, die gleichzeitige Bildung und Passivierung von Kohlenstoffpunkten in einem Schritt durchzuführen. Der Einfluss von Temperatur und Zeit auf die CDs- und CDs-PEG-Synthese wurde untersucht. Es wurden eine optimale DOX-Beladung auf CDs-PEG und die kontrollierte Freisetzung untersucht. Die modifizierten CDs-PEG wurden auf ihre Zytotoxizität untersucht und als DOX-Nanoträger für die Abgabe von CaCo-2-Dickdarmkrebszellen verwendet.

In der vorliegenden Arbeit wurden CDs aus EFB synthetisiert. Nach der hydrothermischen Reaktion und Reinigung wurde die bräunliche Lösung erhalten, in der die CDs in der wässrigen Lösung dispergiert waren. Im ersten Teil wurde der Einfluss der Temperatur (180 °C und 220 °C) und der Zeit (6 h und 10 h) der hydrothermischen Karbonisierung auf die CD-Synthese untersucht. Die synthetisierten Produkte wurden als CDs-180C-6h, CDs-180C-10h, CDs-220C-6h bzw. CDs-220C-10h bezeichnet. Eine UV-Vis-spektroskopische Analyse der so hergestellten CDs wurde durchgeführt, um die Charakteristika von Chromophoren und Nanopunkten zu charakterisieren. Es zeigte sich, dass die optische Absorption von Nanomaterialien von Lichtquellen, insbesondere von Nanopunkten oder Quantenpunkten, maßgeblich von der Monodispersität der Nanomaterialien beeinflusst wird17. Wie in Abb. 1a gezeigt, wurden bei niedriger Synthesetemperatur (180 °C) aufgrund der unvollständigen Bildung von Kohlenstoffpunkten hohe und offensichtliche Peaks des aromatischen Lignin-Chromophors bei ~ 280 und ~ 315 nm beobachtet. Dies wurde möglicherweise auf einen komplexen Elektronenübergang an der Oberfläche, das π-konjugierte aromatische System und den n-π*-Übergang der Carbonyl- und anderen sauerstoffhaltigen Gruppen von Lignin zurückgeführt. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die Absorption bei 280 nm auf nicht konjugiertes phenolisches Lignin zurückzuführen war, während die Absorption bei 315 nm auf konjugierte phenolische Lignineinheiten zurückzuführen war18,19. Aus Abb. 1a geht hervor, dass der charakteristische Peak breiter und schwächer wurde, als die Reaktionstemperatur auf 220 °C erhöht wurde, da die Gesamtenergie des vollständig konjugierten Systems verringert wurde und somit die Stabilität von CDs erhöht wurde20.

(a) UV-Vis-Spektren von CDs-Proben, (b) FT-IR-Spektren von CDs-Proben, (c) Fluoreszenzemissionsspektren bei einer Anregungswellenlänge von 340 nm für CDs-180C und 350 nm für CDs-220C. Der Einschub in der oberen linken Ecke zeigt ein Bild der CD-Lösung unter Tageslicht (links) und angeregt mit einer UV-Lichtlampe (rechts), (d) PL-Spektren von CDs-220C-6h, (e) Energiebandlücke von CDs-220C und (f) Zetapotential von CDs, die durch hydrothermale Methode bei verschiedenen Temperaturen und Zeiten synthetisiert wurden.

Die funktionellen Gruppen aller synthetisierten CD-Proben bei unterschiedlichen Temperaturen und Zeiten sind in Abb. 1b dargestellt. Alle CDs-Proben zeigten einheitliche Haupt-FT-IR-Peaks bei 3331 cm-1, 2975 cm-1, 1594 cm-1, 1404 cm-1 und 1109 cm-1. Der Peak um 3300 cm−1 (im Bereich von 3500–3000 cm−1) deutete auf die OH- oder NH-Streckung hin. Peaks, die bei 2900 cm−1 auftraten, wurden der CH-Streckung zugeordnet. Die typische Absorptionsbande der C=C-Schwingung konnte um 1600 cm-1 beobachtet werden, während der Peak bei 1400 cm-1 die OH-Gruppe zeigte und der Peak bei 1100 cm-1 der C-O-C-Gruppe entsprach21. Für die photolumineszierende Eigenschaft von CDs zeigt Abb. 1c die maximale PL-Intensität bei der am besten geeigneten Anregungswellenlänge von so hergestellten CDs. Die Ergebnisse zeigten, dass die Emissionswellenlängen aller so synthetisierten CDs aus den hydrothermal synthetisierten CDs-180C-6h, CDs-180C-10h, CDs-220C-6h und CDs-220C-10h im gleichen Bereich zwischen 421 und 432 lagen nm, was blau emittierende CDs bei einer Anregungswellenlänge von 340–350 nm darstellt. Eine Erhöhung der Synthesetemperatur steigerte ihre maximale PL-Intensität erheblich, da der hydrothermale Prozess bei niedrigeren Temperaturen hauptsächlich Dehydrierung, Polymerisation und Aromatisierung umfasste, während der Karbonisierungsprozess bei der höheren Temperatur abläuft22. Daher wird bei steigenden Temperaturen eine vollständige Karbonisierungsreaktion zur Gewinnung von CDs mit einer stärker graphitischen Kohlenstoffstruktur gegenüber einer amorphen Struktur erreicht, was zu einer erhöhten Fluoreszenzintensität führt20. Die Raman-Spektroskopie für die CDs-Proben bei unterschiedlichen Temperaturen von 180 °C und 220 °C über 6 Stunden ist in Abb. S1 dargestellt und zeigt die intensiven Peaks bei 1379 cm−1 und 1567 cm−1 für die D- bzw. G-Banden. Das ID/IG-Verhältnis von CDs-180C-6h betrug 0,79 und das ID/IG-Verhältnis von CDs-220C-6h betrug 0,65. Die Ergebnisse zeigten, dass bei höherer Synthesetemperatur ein höheres Verhältnis von graphitischem Kohlenstoff zu amorphem Kohlenstoff (geringeres ID/IG-Verhältnis) beobachtet wurde. Eine erhöhte Fluoreszenzintensität bei steigender Synthesetemperatur war auf die kleinere Partikelgröße der CDs zurückzuführen, die durch den in Tabelle S1 gezeigten hydrodynamischen Durchmesser angezeigt wird. Darüber hinaus wurde bei steigender Temperatur eine geringere Menge an Chromophorstruktur aus amorphen Einheiten festgestellt, die eine hohe UV-Vis-Absorption um 350 nm verursachte (Abb. 1a), was zu einer größeren Intensität der Fluoreszenzemission führte, wenn die Anregungswellenlänge in der Nähe der oben genannten Absorption lag. Darüber hinaus zeigte das Zetapotential (Tabelle S1) eine stärker negativ geladene Oberflächenfunktionalisierung von CDs, die bei höherer Temperatur (220 °C) sowohl für 6 als auch für 10 Stunden synthetisiert wurden. Es ist allgemein bekannt, dass die PL-Eigenschaften eines Materials auf den Übergang des Energieniveaus, die strahlende Rekombination von Elektronen und Löchern, die Oberflächenenergiefallen, die Wechselwirkungen zwischen Elektronen und Löchern und ihre Umgebung zurückzuführen sind23.

Im Fall von CDs-220C-6h zeigten unterschiedliche Anregungswellenlängen von CDs von 330 bis 400 nm eine kleine Änderung der Emissionswellenlänge in Richtung einer Rotverschiebungsemission von 450 bis 500 nm (Abb. 1d). Es wurde berichtet, dass der maximale Emissionspeak nahe 450 nm bei einer Anregungswellenlänge von 350 nm auf die intrinsische Emission von sp2-Kohlenstoffhexagonen zurückzuführen ist. Im Gegensatz dazu wird der Emissionspeak nahe 500 nm ab einer Anregungswellenlänge von 350 nm und darüber hinaus auf die extrinsische Emission zurückgeführt, die entweder auf sp3-Kohlenstoff oder auf Defekte von CDs mit sauerstoffhaltigen funktionellen Gruppen zurückzuführen ist 24 . Dieses Phänomen wird durch die C1s- und O1s-XPS-Peakanalyse (Tabelle S2) gestützt, die ein Verhältnis von sp2/sp3 von 1,03 ergibt. Ähnliche Arbeiten berichteten, dass sauerstoffhaltige funktionelle Gruppen neue Energiezustände (extrinsischer Zustand) innerhalb der Bandlücke von CDs erzeugen können, was zu einer Rotverschiebung der PL-Emission führt25. Die blau emittierten CDs wurden unter den Synthesebedingungen bei CDs-220C-6h erhalten, was synthetisierten CDs aus Lignin mit der maximalen Emission bei ~ 475 nm entspricht, wenn die Anregungswellenlänge 440 nm betrug26. Die Fluoreszenzeigenschaft von CDs, die bei hoher Temperatur und kürzerer Zeit synthetisiert wurden, zeigte die hohe Fluoreszenzintensität. Aus Abb. 1c geht hervor, dass Dong et al.27 ein ähnliches Ergebnis beschrieben haben, als die Heiztemperatur auf 230 °C erhöht wurde, die Spaltungs- und Oxidationsrate des Kohlenstoffsubstrats deutlich erhöht wurde und somit CDs mit stärkerer Fluoreszenzintensität gebildet wurden in kurzer Zeit (1 Stunde).

Darüber hinaus kann die Variation der Energiebandlücke der Nanostruktur aus der UV-sichtbaren Absorptionsanalyse mithilfe von Tauc Plot28 bestimmt werden. Aus Abb. 1e geht hervor, dass die Energiebandlücke von CDs-220C-6h und CDs-220C-10h im Bereich von 3,40 eV bis 2,50 eV liegt, ähnlich wie bei organischen Halbleiterpunkten 29 . In der vorliegenden Studie wurde die kleinere Energielücke von 3,35 eV von CDs-220C-6h erhalten, während CDs-220C-10h die größere Energiebandlücke von 4,75 eV aufwies. Die engere Energiebandlücke von CDs-220C-6h war auf das geringere Verhältnis der sp2- und sp3-Anteile im Vergleich zum sp2/sp3-Verhältnis von CDs-220C-10h zurückzuführen (Tabelle S2). Dies könnte durch aufwendige Synthesetechniken erreicht werden. Es wurde berichtet, dass die Energiebandlücke von CDs aufgrund von Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefeldotierstoffen in entsprechendem Maße abnimmt, was zu einer Rotverschiebungsemission von CDs führt30. In der vorliegenden Studie weist die Oberflächenpassivierung durch Sauerstoffatome auf Defekte auf der CDs-220C-6h-Oberfläche hin, die sp3 erhöhen, dargestellt durch XPS-Peaks, wie in Tabelle S3 gezeigt. Dies führte zu einer Verringerung der Energiebandlücke, die zusätzlich durch FT-IR-Spektroskopie mit an die CDs gebundenen sauerstoffhaltigen funktionellen Gruppen wie Hydroxyl-, Carbonyl- und Carboxyleinheiten identifiziert wurde. Der physikalische Oberflächenzustand von CDs wurde anhand des Zetapotentials erklärt, das für alle so hergestellten CDs negative Werte aufwies, was auf eine negative Oberflächenladung aufgrund des Vorhandenseins funktioneller Hydroxyl- und Carboxylgruppen auf der CD-Oberfläche31 sowie auf die Stabilität von CDs in einem hinweist wässrige Phase, wie in Abb. 1f dargestellt. Eine hohe Stabilität von CDs-220C-6h und CDs-220C-10h wurde durch das Zetapotential von mehr als –30 mV angezeigt.

Wie in Abb. 2 gezeigt, zeigte die Raman-Spektroskopie von CDs-220C-6h zwei markante Peaks, die dem D-Band und dem G-Band zugeordnet sind. Der CDs-220C-6h-Peak bei 1346 cm-1 wurde einer Störungsbande (D) zugeordnet, die aufgrund der sp3-Defekte auftritt, während der zweite Peak bei 1567 cm-1 einer kristallinen Bande (G) zugeordnet wurde, die damit zusammenhängt die Vibration von sp2-Kohlenstoffen in der Ebene32. Die G-Bande im Raman-Spektrum entspricht der sp2-Hybridisierung durch Graphitisierung in den CDs, und die D-Bande veranschaulicht die sp3-Hybridisierung von Kohlenstoff aufgrund des Beitrags der Anzahl der Kanten und Defekte sowie der Funktionalisierung33. Im Fall von CDs-220C-6h zeigte das Raman-Spektrum intensive Peaks bei 1346 cm−1 und 1573 cm−1 für die D- bzw. G-Bande34. Allerdings war das Raman-Spektrum im Fall von CDs-220C-10h nicht offensichtlich. Es wurde berichtet, dass die Raman-Charakterisierung durch die starke Fluoreszenz von CDs35 gestört werden könnte. Darüber hinaus beweist das Fehlen der beiden Peaks, dass die CDs aus einem nanokristallinen, graphitähnlichen Kern und ungeordnetem sp3-Kohlenstoff bestehen36. Eine Verlängerung der Synthesedauer von 6 auf 10 Stunden führte zu einer Umwandlung der Kohlenstoffstruktur zwischen D- und G-Banden, was sich in einer Änderung des ID/IG-Verhältnisses äußerte. Aus Abb. 2 geht hervor, dass das ID/IG-Verhältnis von CDs-220C-6h 0,82 und das ID/IG-Verhältnis von CDs-220C-10h 0,92 betrug, was eine Abnahme der kristallinen G-Bande von CDs-220C-10h und eine Zunahme der Defekte zeigt Dichte oder amorpher Kohlenstoff im Vergleich zur sp2-Hybridisierung in so hergestellten CDs-220C-6h32. Dies entsprach einer geringeren Energiebandlücke von CDs-220C-6h. Es wurde berichtet, dass CDs, die mit der Top-Down-Methode, z. B. Graphen, synthetisiert wurden, eine höhere Raman-Intensität und ein niedrigeres ID/IG-Verhältnis ergaben als CDs, die mit der Bottom-Up-Methode aus natürlichen Kohlenstoffquellen, z. B. Chitosan, Kollagen, Huminstoffen und Pflanzensamen, synthetisiert wurden32,33 ,37,38 die meist amorphe Kohlenstoffnanostrukturen liefern. Darüber hinaus zeigt Abb. 2 b, c die Entfaltung der Raman-Spektren für die A-Bande zwischen 1400 und 1460 cm−1, die den Atmungsmodus für 5-gliedrige Ringe mit Kekulé-Schwingungen in benachbarten 6-gliedrigen Ringen39 und Heteroatomdefekten darstellt, die dazu neigen, zu verursachen größere Rotverschiebung. Sekundäre Atmungsmodi für 7+-gliedrige Ringe bei 975–1075 cm−1, die dem symmetrischen Atmungsmodus verschiedener kleiner polyaromatischer Kohlenwasserstoffe (PAH) zugeordnet sind, sowie Ringe mit sieben oder mehr Kohlenstoffatomen, dargestellt als S-Band40, wurden für beide CDs-220C- erkannt. 6h- und CDs-220C-10h-Proben. Aus Abb. 2 b, c geht hervor, dass eine Verlängerung der Synthesezeit dazu führt, dass 5- und 7-gliedrige Ringe der A- und S-Banden in stabilere 6-gliedrige Ringe umgewandelt werden, die durch D- und G-Banden angezeigt werden.

Raman-Spektren von (a) CDs-220C-6h und CDs-220C-10h, Entfaltung der Raman-Spektren von (b) CDs-220C-6h und (c) CDs-220C-10h.

HR-TEM wurde durchgeführt, um die Morphologie von CDs-220C-6h und CDs-220C-10h zu beobachten. Die Ergebnisse zeigten, dass CDs-220C-6h eine Kugelform mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 4,47 nm und einem D-Abstand von 0,395 nm hatten (Abb. 3a, b), während CDs-220C-10h eine ähnliche Kugelmorphologie mit einer durchschnittlichen Größe von 8,31 aufwiesen nm mit einem D-Abstand von 0,295 nm (Abb. 3c, d), was der (002)-Ebene von graphitischem Kohlenstoff entsprach 35, 41. Der D-Abstand dieser Arbeit wurde unter Verwendung eines Fast Fourier Transform (FFT)-Bildes mit der Gatan Digital Micrograph Software berechnet, und der berechnete Durchschnittswert des D-Abstands mit statistischer Analyse der Bildverarbeitung ist in Abb. S2 dargestellt. Der breitere D-Abstand von CDs-220C-6h als der von graphitischem Kohlenstoff ist hauptsächlich darauf zurückzuführen, dass CDs-220C-6h basierend auf Raman- und XPS-Analyse aus sp2- und sp3-Hybridisierung und damit aus Sauerstoffgruppen auf der CDs-220C-6h-Oberfläche besteht könnte den Abstand zwischen den Schichten vergrößert haben. Das Ergebnis stimmte mit einer früheren Untersuchung überein42.

(a) HR-TEM-Bilder mit eingefügtem Größenverteilungshistogramm, (b) HR-TEM-Bild eines typischen CDs, das den erstarrten Graphitauskleidungskern von CDs bei 220 °C für 6 Stunden zeigt (CDs-220C-6h), (c ) HR-TEM-Bilder mit eingefügtem Größenverteilungshistogramm, (d) HR-TEM-Bild eines typischen CDs, das den erstarrten Graphitauskleidungskern von CDs bei 220 °C für 10 Stunden zeigt (CDs-220C-10h).

Die XPS-Analyse zeigte die Elementzusammensetzung auf der Oberfläche von CDs-220C-6h und CDs-220C-10h, wie in Abb. 4 dargestellt. Das XPS-Vermessungsspektrum (Abb. 4a, b) zeigte zwei markante Sauerstoffpeaks (O1s bei 531,4 eV). und Kohlenstoff (C1s bei 284,6 eV). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Hauptelementzusammensetzung von CDs-220C-6h und CDs-220C-10h Kohlenstoff und Sauerstoff waren. Wie in Abb. 4b gezeigt, zeigte das XPS-Spektrum, das den C1s von CDs-220C-6h entspricht, Peaks bei 284,5, 285,6 und 288,1 eV Bindungsenergie. Der Peak bei 284,5 eV repräsentiert den hybridisierten Kohlenstoff sp2 (C=C) und den hybridisierten Kohlenstoff sp3-hybridisiert (C–C) in den Kohlenstoffkernen der CDs. Die anderen an CO gebundenen Hydroxylbanden wurden bei 285,6 eV gefunden, und die Bindungsenergie bei 288,1 eV wurde dem Carbonylkohlenstoff C=O21 zugeschrieben. Für das XPS-Spektrum, das O1s von CDs-220C-6h entspricht, zeigte Abb. 4c XPS-Peaks bei der Bindungsenergie von 531,6–531,9 und 532,8 eV, die den strukturellen Sauerstoff von C-OH bzw. C=O darstellen43. Ein ähnliches XPS-Muster wurde von CDs-220C-10h erhalten.

XPS-spektroskopische Untersuchung von (a) CDs-220C-6h und (b) CDs-220C-10h; C1s-Scan von (c) CDs-220C-6h und (d) CDs-220C-10h; O1s-Scan von (e) CDs-220C-6h und (f) CDs-220C-10h.

Im Vergleich mit den C1s- und O1s-Gehalten von CDs-220C-6h und CDs-220C-10h wurde die Peakfläche der XPS-Entfaltung berücksichtigt, wie in Tabelle S2 und Tabelle S3 gezeigt. Die Ergebnisse zeigten, dass das deutlich höhere O1s/C1s-Verhältnis, dargestellt als O/C-Atomverhältnis, von CDs-220C-6h im Vergleich zu CDs-220C-10h erhalten wurde. Eine erhebliche Verringerung des O/C-Verhältnisses von EFB (Tabelle S4) im Vergleich zum O/C-Verhältnis aller CD-Proben (Tabelle S3) weist jedoch darauf hin, dass es während der hydrothermischen Synthese von CDs zu einer Karbonisierung kam. Die Daten aller Charakterisierungstechniken bestätigten die sp2/sp3-hybridisierte Kohlenstoffkernstruktur der synthetisierten CDs-220C-6h mit intrinsisch negativ geladenen funktionellen Gruppen, die an die Oberfläche der CDs-220C-6h gebunden waren, was ihnen eine hohe kolloidale Stabilität in wässriger Lösung für die weitere Verwendung ermöglichte Bioanwendungen.

In diesem Teil wurden Eintopf-CDs mit PEG-Passivierung 6 Stunden lang bei 220 °C unter hydrothermalen Bedingungen für die weitere Anwendung als Arzneimittel-Nanoträger in Krebszellen synthetisiert. Wie in Abb. 5a gezeigt, zeigte CDs-PEG im Vergleich zu CDs einen signifikanten Anstieg der PL-Intensität um etwa das Dreifache (Abb. 1c). Die Änderung der Anregungswellenlänge von 350 auf 240 nm, die die maximale Emission nahe 400 nm ergab, war auf eine Änderung der Bandlückenenergie von CDs-PEG zurückzuführen, die durch Tauc-Plot angenähert werden konnte. Wie in Abb. 5b gezeigt, betrug die Energiebandlücke von CDs-PEG 3,04 eV und war damit kleiner als die von CDs-220C-6h (3,37 eV). Die engere Bandlücke wurde möglicherweise durch die Bedeckung mit OH und COOH sowie verschiedenen Dotierstoffmolekülen verursacht. Frühere Berichte zeigten, dass die LUMO-HOMO-Bandlücke von CDs mit zunehmender OH- und COOH-Bedeckung auf der Oberfläche44 und infolge von O-, N- und S-Dotierstoffen in entsprechendem Maße allmählich abnimmt30. Frühere Berichte zeigten, dass die PL-Intensität von CDs hauptsächlich mit dem Einfangen der Energie des angeregten Zustands der oberflächenpassivierten CDs zusammenhängt 5,7. Infolgedessen könnte die PEG-Passivierung auf der Oberfläche von CDs die Oberflächenenergiefalle von CDs stabilisieren und ihnen eine PL-Emission mit einer Intensität ermöglichen, die dreimal stärker ist als bei CDs ohne PEG-Passivierung. Die Raman-Peaks von CDs-PEG (Abb. 5c) bei 1346 cm-1 und 1573 cm-1 für D- bzw. G-Banden waren im Fall von CDs-PEG im Vergleich zu CDs-220C-6h geringer. Dies lag an der Störung durch die starke Fluoreszenz von CDs-PEG35. Der Raman-Peak nahe 3200 cm−1 stellte die komplementäre Analyse der Raman-aktiven C-H-Streckschwingungsmodi von PEG (3000–2800 cm−1) dar und die leichte Verschiebung des Raman-Peaks von 3000 auf 3200 cm−1 war vermutlich auf a zurückzuführen kürzere Kette von PEG1500 zu PEG mit Monomereinheiten zwischen 1 und 9 Einheiten45.

CDs-PEG-Charakterisierung (a) PL-Spektren von CDs-PEG, synthetisiert durch hydrothermale Karbonisierung bei 220 °C für 6 Stunden, (b) Energiebandlücke von CDs-PEG, (c) Raman-Spektroskopie von CDs-PEG und CDs-220C- 6h, (d) FT-IR-Spektren von CDs-220C-6h, reinem PEG1500 und CDs-PEG, (e) HR-TEM-Bilder mit eingefügtem Größenverteilungshistogramm, (f) HR-TEM-Bild eines typischen CDs, das zeigt verfestigter Graphit-Linerkern aus CDs-PEG.

Um die PEG-Oberflächenpassivierung auf CDs zu bestätigen, wurde eine FT-IR-spektroskopische Analyse durchgeführt. Wie in Abb. 5d gezeigt, wurden die Hauptpeaks von PEG im CDs-PEG gezeigt, daher bestätigte das Ergebnis die erfolgreiche Oberflächenpassivierung von PEG auf der CDs-Oberfläche. CDs-220C-6h zeigte große FT-IR-Peaks bei 3331 cm–1, 2975 cm–1, 1594 cm–1, 1404 cm–1 und 1109 cm–1. Der Peak um 3300 cm−1 (im Bereich von 3500–3000 cm−1) deutete auf den OH- oder NH-Streckschwingungsmodus hin. Bei 2900 cm-1 erschienene Peaks wurden der CH-Streckschwingung zugeordnet. Die typische Absorptionsbande der C=C-Schwingung konnte um 1600 cm−1 beobachtet werden. Die Peaks bei 1400 cm−1 zeigten die OH-Gruppe und die Peaks bei 1100 cm−1 entsprachen der C-O-C-Gruppe21. Im Fall von CDs-PEG wurden FT-IR-Peaks bei 2882 cm-1, 1340 cm-1, 1279 cm-1, 1092 cm-1, 959 cm-1 und 841 cm-1 gefunden. Die oben genannten FT-IR-Peaks traten in reinem PEG auf. Die Streckschwingung bei 2880 cm−1 entsprach CH. Die Peaks bei 1340 cm−1 und 1279 cm−1 waren auf die C-C-Gruppe zurückzuführen46. Die Bande bei 1092 cm–1 wurde C–O–C21 zugeordnet, und die Peaks bei 800–900 cm–1 wurden der aromatischen CH-Bindung5 zugeordnet. Darüber hinaus ermöglichten zahlreiche hydrophile Gruppen, beispielsweise Hydroxyl-, Carbonyl- und Carboxylgruppen auf der Oberfläche von CDs-PEG, den Partikeln eine gute Löslichkeit in der wässrigen Lösung.

Aus der HR-TEM-Bildanalyse von CDs-PEG, dargestellt in Abb. 5e, f, betrug die durchschnittliche Kernkohlenstoffgröße von CDs-PEG 4,50 nm (Gitterraum = 0,306 nm), was im gleichen Bereich von CDs-220C-6h lag (4,47 nm). Der Kernkohlenstoffdurchmesser von CDs-PEG aus HR-TEM war etwa 500-mal kleiner als der hydrodynamische Größendurchmesser (2434,33 nm) aus Tabelle S1. Die große hydrodynamische Größe von CDs-PEG war auf die Existenz von PEG und deren Wechselwirkung mit Wasser zurückzuführen. Es gibt weitere mögliche Erklärungen für die überschätzte hydrodynamische Größe von Nanopartikeln in der Lösung durch die DLS-Technik48. Darüber hinaus kann die PEG-Schicht in der wässrigen Lösung eine Koronastruktur bilden, die zu einer deutlich verbesserten dynamischen Lichtstreuung der Nanopartikel beiträgt, und darüber hinaus können sich die Nanopartikel aufgrund starker Wasserstoffbrückenbindungen miteinander verschränken und eine reversible Aggregation bilden. Die hohe Massenausbeute war möglicherweise auf die Eintopfsynthese der CDs-PEG-Technik zurückzuführen, bei der PEG sowohl Kohlenstoffvorläufer als auch Passivierungsmittel für die CDs-Bildung während der hydrothermischen Reaktion bei hoher Temperatur werden konnte49.

Das XPS-Vermessungsspektrum von CDs-PEG (Abb. S3 (b)) zeigte zwei markante Peaks für Sauerstoff (O1s bei 531,4 eV) und Kohlenstoff (C1s bei 284,6 eV). Wie in Abb. S3 (d) gezeigt, zeigte die Kohlenstoffatomanalyse von C1s Peaks bei 283,1 und 285,6 eV Bindungsenergie, die auf die π-C-Wechselwirkung und die CC-Schwingung zurückzuführen sind. Im Vergleich zu CDs-220C-6h wurde bei CDs-PEG das Verschwinden der C=O- und C-C-Peaks bei 288,18 eV und 285,6 eV beobachtet. Dies war möglicherweise auf die Wasserstoffsubstitution durch PEG-Moleküle während der hydrothermischen Karbonisierung zurückzuführen. Die Peaks bei 283,1 eV stellen die π-gebundenen Kohlenstoffatome dar. Die anderen an CO gebundenen Hydroxylbanden wurden bei 285,6 eV21 gefunden. Für das Spektrum des Sauerstoffatoms O1s zeigte Abb. S3(f) den XPS-Peak bei der Bindungsenergie von 530,5 und 531 eV, was den strukturellen Sauerstoff in der Struktur von C=O, C-OH und C-O-C darstellt Komponenten43. Darüber hinaus betrugen die O/C-Atomverhältnisse 0,52 bzw. 0,38 für die CDs und CDs-PEG, was auf den Einbau von Ethylenglykoleinheiten hinweist, die an die Oberfläche der CDs-Nanopartikel gebunden sind8. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Hauptelementzusammensetzung von CDs-PEG aus Kohlenstoff und Sauerstoff bestand und PEG kovalent an CDs gebunden war. Die Abbildungen 6a,b zeigen den thermischen Abbau von CDs und CDs-PEG, die durch hydrothermale Karbonisierung unter den gleichen Bedingungen bei 220 °C für 6 Stunden synthetisiert wurden. Es wurde beobachtet, dass CDs-220C-6h eine langsame Zersetzung entsprechend der Erhitzungszeit zeigte, wohingegen CDs-PEG einen schnellen Abbau bei einer Temperatur von 400 °C zeigte, was den Abbau von auf CDs passivierten PEG-Molekülen betrifft. Aus dem vorherigen Bericht geht hervor, dass PEG (Mw = 6000) ab 250 bis 400 °C thermisch zersetzt wurde, um PEG50 vollständig zu zersetzen. Mit dem in Abb. 6b dargestellten schmalen DTG-Peak von CDs-PEG deutete das Ergebnis auf PEG mit niedrigerem Molekulargewicht und eine enge Polydispersität der synthetisierten CD-PEGs hin.

Thermische Abbaubarkeit von CDs-PEG und CDs-220C-6h; (a) TGA, (b) DTA-Kurven unter Stickstoffatmosphäre, (c) UV-Vis-Absorptionsspektren von CDs-PEG (220 °C, 6 h), DOX und CDs-PEG-DOX. Der Einschub zeigt Fluoreszenzspektren von CDs-PEG (Anregung bei 240 nm), DOX (Anregung bei 480 nm) und CDs-PEG-DOX (Anregung bei 330 nm) und (d) das Oberflächen-Zetapotential von CDs-PEG. DOX und CDs-PEG-DOX.

Die UV-Vis-Absorptions- und Fluoreszenzspektren von CDs-PEG, CDs-PEG-DOX und DOX sind in Abb. 6c dargestellt. Der UV-Vis-Absorptionspeak von CDs-PEG war nicht offensichtlich, konnte aber als kleine Schultern bei 272 nm und 334 nm nachgewiesen werden, die hauptsächlich dem π-π*-Elektronenübergang von C=C-Bindungen in der konjugierten Struktur von CDs zugeschrieben wurden51. Die UV-Vis-Absorption von DOX zeigt einen markanten Peak bei 480 nm. Nachdem DOX auf CDs-PEG funktionalisiert wurde, zeigte die UV-Vis-Absorption von CDs-PEG-DOX sowohl CDs-PEG- als auch DOX-Absorptionspeaks. Die Absorptionspeaks von CDs-PEG bei 272 und 334 nm waren nach oben verschoben, und der Hauptpeak von DOX in CDs-PEG-DOX bei 480 nm war immer noch intensiv. Unter Berücksichtigung der Photolumineszenzeigenschaft zeigte das CDs-PEG unter der Anregung bei 240 nm (Einschub) eine starke PL-Emissionsintensität bei 403 nm. Die PL-Emissionsintensität von DOX war bei den charakteristischen Peaks von 554 nm und 583 nm bei Anregung bei 480 nm bemerkenswert. Allerdings nahm die Fluoreszenzintensität von CDs-PEG-DOX im Vergleich zu CDs-PEG ab. Es wurde festgestellt, dass die Überlappung zwischen CDs-PEG-Emission und DOX-Absorption bei 240 nm möglicherweise einen Fluoreszenzresonanzenergietransferprozess erzeugte und somit die PL-Emissionsintensität von CDs-PEG-DOX52 störte. Das in Abb. 6d dargestellte Zetapotential bewies zusätzlich die Bindung zwischen CDs-PEG und DOX. Den Ergebnissen zufolge betrug das Zetapotential von CDs-PEG und DOX −36,5 bzw. +17,2 mV. Nach der Funktionalisierung betrug das Zetapotential von CDs-PEG-DOX –5,16 mV, was auf das Auftreten einer Ladungsneutralisierung zwischen CDs-PEG und DOX zurückgeführt wurde.

Um die Bindung von DOX an die funktionellen Gruppen von CDs-PEG zu bestätigen, wurden die MALDI-TOF-MS-Spektren von CDs-PEG, DOX und CDs-PEG-DOX mit α-Cyano-4-hydroxyzimtsäure (CHCA)-Matrix analysiert . Wie in Abb. S4 gezeigt, zeigten CDs, die bei 220 °C nach 6 und 10 Stunden synthetisiert wurden, einen störungsfreien Hintergrund im Massenbereich von m/z 25–850, was darauf hindeutet, dass CDs sehr gut für die Analyse kleiner Moleküle mit MALDI geeignet sind. TOF-MS53. In der vorliegenden Studie zeigte die MALDI-TOF-MS-Analyse im Negativmodus den Nachweis kleiner Anionenmoleküle bei m/z 26, 50, 72, 93, 144, 189, die den Signalen von Kohlenstoffclusteranionen von C1– bis C10 entsprachen – das im Negativ-Ionen-Modus bei 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108 und 120 aus früheren Arbeiten54 nachgewiesen werden kann. Diese Daten bestätigten die Struktur von CDs-220C-6h und CDs-220C-10h aus der XPS-Analyse und zeigten, dass die so hergestellten CDs mit –COOH- und/oder –OH-Gruppen funktionalisiert waren, was die Freisetzung und Übertragung von Protonen ermöglichte Analyt im Positivion MALDI-TOF-MS55. Die Signale im Positivionenmodus sind unklar, können jedoch möglicherweise durch die Ursache der Ionisierung adsorbierter Kohlenwasserstoffverunreinigungen oder der Fragmentierung der Kohlenstoffstruktur erklärt werden. Diese Phänomene wurden auch in porösen Silizium- und Graphenmatrizen53,56 beobachtet.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zum Nachweis von PEG und DOX auf CD-Partikeln MALDI-TOF-MS verwendet wurde, eine effiziente Technik zum Nachweis kleiner Moleküle. Es wurde berichtet, dass PEG mit unterschiedlichen Molekulargewichten durch MALDI-TOF-MS aufgrund der Protonierung von PEG-Molekülen während der Laserionisierung effektiv auf den positiven Modus analysiert werden konnte57. Bei der MALDI-TOF-MS-Analyse von PEG erwies sich CHCA als die beste Matrix für eine verbesserte Homogenität der Probenoberfläche bei der Messung im positiven Ionenmodus58, während andere Lösungsmittel, z. B. 9-Aminoacridin (9-AA), geeignete Matrizen für den negativen Modus sind59. Es wurde jedoch festgestellt, dass das Signal-Rausch-Verhältnis (S/N-Verhältnis) der Spektraldaten durch Hinzufügen einer CHCA-Matrix leicht erhöht war. Allerdings zeigten viele Berichte Hinweise auf eine Rauschunterdrückung durch die Verwendung von Nanopartikeln als Matrix als Ersatz für organische Lösungsmittel. Allerdings weisen die meisten Kohlenstoffmaterialmatrizen eine geringe Löslichkeit und Dispergierbarkeit in Lösung auf, was zu einer leichten Aggregation, einer geringen Reproduzierbarkeit und einer heterogenen Kristallisation mit Analyten führt60. Daher kontaminierten die aggregierten CDs möglicherweise die Ionenquelle. Nachdem die CDs mit PEG funktionalisiert wurden, wurden Kationenmoleküle bei m/z 1000–2000 gefunden, was auf das funktionalisierte PEG auf der Oberfläche der CDs hinweist. Die Konjugation von DOX an CDs-PEG-Partikel wurde durch MALDI-TOF-MS bei m/z 396 und 399 im Negativionenmodus bestätigt, wie in Abb. S4 (K und L) gezeigt, was gut mit den Ergebnissen der massenspektroskopischen Analyse übereinstimmte61. 62.

Aus der DOX-Beladungsstudie wurde herausgefunden, dass das optimale CDs-PEG:DOX-Verhältnis von 10:1 (1 mg mL-1 CDs-PEG zu 100 μg mL-1 DOX) die maximale Beladungseffizienz63 und den maximalen Beladungsgehalt (DLC) ergibt. von DOX auf CDs-PEG betrug 94,6 % bzw. ~ 95 mg g−1 (Tabelle S5). Die treibende Kraft der DOX-Beladung ist die Oberflächenladungsdifferenz zwischen negativ geladenem CDs-PEG (-36,5 mV) und positiv geladenem DOX (+17,2 mV), ausgedrückt durch das in Abb. 6d dargestellte Zetapotential.

Bei bestimmten Krebsarten, insbesondere bei Nieren-, Gehirn-, Lungen-, Brust- und Dickdarmkrebs, gibt es Hinweise auf eine Anreicherung von Folsäure (FA) aufgrund einer Überexpression von FA-Rezeptoren auf ihren Oberflächen64. Aufgrund der biochemischen Eigenschaften fester Tumore, z. B. einer verzerrten extrazellulären Matrix und einer unscharfen Tumorschicht sowie einer angesäuerten Umgebung65, wird die Arzneimittelabgabe an Tumore zu einer einschüchternden Aufgabe. Im Fall von CDs-PEG bei der DOX-Abgabe stellten wir fest, dass eine erhöhte DOX-Freisetzungsrate durch den pH-Wert ausgelöst wurde. In einer sauren Umgebung (pH 5,0 bei 37 °C) erfolgte die DOX-Freisetzung aus CDs-PEG-DOX zu Beginn innerhalb von 30 Stunden schnell und erreichte danach den Gleichgewichtszustand mit einer maximalen DOX-Freisetzung von 23 %. Unter sauren Bedingungen wurde die hydrophobe Bindung der π-π-Wechselwirkungen zwischen CDs-PEG und DOX geöffnet und DOX freigesetzt66. Dann wurden die elektrostatischen Kräfte zwischen PEG und DOX aufgrund der Protonierung der primären Aminfunktionsgruppe von DOX unterbrochen. Anschließend wurde DOX vom Nanoträger freigesetzt67,68. Die Freisetzung von DOX blieb jedoch nach 48 Stunden niedrig (Abb. S5), was wahrscheinlich auf eine starke hydrophobe Wechselwirkung zwischen den CDs und DOX zurückzuführen ist. Eine langsamere Geschwindigkeit der DOX-Freisetzung wurde bei pH 7,4 erreicht und die maximale DOX-Freisetzung von 36 % nach 4 Tagen erreicht. Dieses Dual-Sensing-Arzneimittelverabreichungssystem bietet einen positiven Effekt auf die Krebs-Chemotherapie, da es Zellen in soliden Tumoren gibt, die abhängig von ihrer räumlichen Verteilung im Blutgefäß sowohl einen sauren als auch einen basischen pH-Wert aufrechterhalten69. Daher können mit DOX konjugierte CDs-PEG eine Rolle bei der Bekämpfung der meisten Zelltypen von Dickdarmkrebszellen spielen70.

Um die Wirksamkeit von CDs-PEG-DOX gegen die Darmkrebszelle zu bestimmen, wurden die Zytotoxizitätstests CDs-PEG und CDs-PEG-DOX mithilfe des WST-1-Assays bewertet. Als Krebsmodell bzw. normale Zellkontrolle wurden Dickdarmkrebszellen (CaCo-2) und Fibroblast ausgewählt. Aktuelle Studien ergaben eindeutige Hinweise darauf, dass krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Darmtumoren71 und der Progression von Darmkrebszellen72 spielen. Es wurde festgestellt, dass Fibroblasten Tumorzellen umgeben und aus verschiedenen heterogenen Untergruppen bestehen, die sowohl tumorfördernde als auch -unterdrückende Funktionen ausüben können73. Daher wurden sie in der vorliegenden Studie als normale Zellkontrolle ausgewählt. Wie in Abb. 7a gezeigt, behielten Fibroblastenzellen eine hohe Zelllebensfähigkeit von über 85 %, bis die CDs-PEG-Konzentration 3,9 μg mL-1 erreichte, und eine Konzentration über diesem Wert kann zu Toxizität für Fibroblastenzellen führen. Im Gegensatz dazu kann CDs-PEG bereits bei einer sehr geringen Konzentration von 0,12 μg mL−1 eine erhebliche Toxizität gegenüber CaCo-2-Zellen hervorrufen. Nach der Funktionalisierung mit DOX, wie in Abb. 7b gezeigt, zeigte das CDs-PEG-DOX, dass die Lebensfähigkeit der CaCo-2-Zellen deutlich geringer war als die von CDs-PEG. Die Zelllebensfähigkeit von CaCo-2-Zellen sank bei niedriger CDs-PEG-DOX-Konzentration von 0,011 μg mL-1 (11 ng mL-1) auf weniger als 85 %, während bei hohen Konzentrationen von Fibroblasten eine hohe Lebensfähigkeit von über 85 % aufrechterhalten wurde CDs-PEG-DOX bei 370 μg mL−1. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass CaCo-2-Zellen die Nanopartikel stärker zellulär aufnehmen als normale Fibroblastenzellen. Bei 2.940 μg mL-1 CDs-PEG-DOX wurde eine erhebliche Verringerung der Zelllebensfähigkeit um weniger als 50 % beobachtet. Die Durchschnittsdaten und SD wurden zusätzlich in Tabelle S6 angegeben und die Ergebnisse zeigten eine hervorragende Antikrebswirkung von CDs-PEG-DOX gegenüber CaCo-2-Zellen. Die Ergebnisse der mikroskopischen Untersuchung von primären Fibroblastenzellen und CaCo-2-Zellen nach Behandlung mit CDs-PEG und CDs-PEG-DOX, die die Abnahme der Lebensfähigkeit der Zellen bestätigten, sind in den Abbildungen dargestellt. S6–S10. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse der CaCo-2-Zellenaufnahme von CDs-PEG und CDs-PEG-DOX eine gute Tumorzellenaufnahme innerhalb von 5 Stunden, wie in Abb. 8 dargestellt. Unterschiedliche Emissionsintensitäten bei unterschiedlichen Anregungswellenlängen von CDs-PEG und DOX wurden angezeigt ihre Eignung für In-vivo-Anwendungen zur Verabreichung und Überwachung von Krebsmedikamenten.

Zytotoxizität von Fibroblasten- und CaCo-2-Zellen bei 24-stündiger Inkubation bei verschiedenen Konzentrationen von (a) CDs-PEG, (b) CDs-PEG-DOX von 0,1–0,2 ng mL−1 bis 2,9–4,0 mg mL−1.

Fluoreszenzmikroskopische Bilder von CaCo-2-Zellen nach Inkubation in PBS, CDs-PEG, DOX und CDs-PEG-DOX, synthetisiert aus 3 mg mL-1 CDs-PEG mit 300 μg mL-1 DOX für (A) 1 h, und (B) 5 Stunden. (GRÜN – CDs-PEG, ROT – Doxorubicin). Maßstabsbalken: 200 μm. Filter: (GRÜN – CDs-PEG, ROT – Doxorubicin), wenn grün fluoreszierende CDs-PEG-Markierung bei λex = 420–490 nm (GFP-Filter) und DOX-Markierung bei λex = 510–560 nm (RFP-Filter) erkannt wurde.

Zusätzlich wurde der In-vitro-Zytotoxizitätstest einer Kontrollprobe von CDs durchgeführt und mit CDs-PEG und CDs-PEG-DOX für Maus-Fibroblastenzellen (L929) und menschliche kolorektale Adenokarzinomzellen (HT-29) verglichen, wie in Tabelle S7–S8 gezeigt und Abb. S11–S17. Es wurde festgestellt, dass L929 für IC50 bei 35,81 μg mL-1 durch CDs-PEG-DOX gehemmt wurde und für HT-29 bei 500 μg mL-1 keine Hemmung beobachtet wurde. Für CDs wurde eine wesentlich geringere Hemmung sowohl für L929 (IC50 = 637 μg mL−1) als auch für HT-29 (IC50 = 1177,76 μg mL−1) festgestellt. Interessanterweise wurde beim Beschichten von CDs mit PEG keine Hemmung von CDs-PEG sowohl auf HT-29- als auch auf L929-Zellen beobachtet, selbst bei der höchsten CDs-PEG-Konzentration von 5000 μg mL−1.

Der Stabilitätstest von CDs, CDs-PEG und CDs-PEG-DOX bestätigte die kovalente Bindung zwischen CDs und PEG. Das Zeta-Potenzial (Abb. S18a) und die UV-Vis-Absorption von CDs und CDs-PEG (Abb. S19a und S19b) änderten sich bei Lagerung im Dunkeln bei 4 °C für 1 und 2 Wochen im Vergleich zu Proben im Rohzustand nicht wesentlich. jedoch verschwand die UV-Vis-Absorption von DOX bei 480 nm nach einer Woche Lagerung (Abb. S19(c)). Die hydrodynamischen Durchmesser aller Proben (CDs, CDs-PEG und CDs-PEG-DOX) stiegen nach einer Woche leicht an und blieben von der einwöchigen bis zur zweiwöchigen Lagerung konstant (Abb. S18b). Die Fluoreszenzintensität von CDs nahm innerhalb einer Woche erheblich ab und blieb dann konstant, während die von CDs-PEG von der Zubereitungsphase bis zur zweiwöchigen Lagerung allmählich abnahm (Abb. S18c bzw. S18d). Im Gegensatz dazu wurde die Fluoreszenzintensität von CDs-PEG-DOX für die so vorbereitete Probe durch die Adsorption von DOX-Molekülen an CDs-PEG durch elektrostatische Kraft gelöscht, während eine einwöchige und zweiwöchige Lagerung zu einer Ablösung oder einem Abbau von DOX führte und somit Die Fluoreszenzeigenschaft von CDs-PEG ist deutlich erhöht (Abb. S18e).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass CDs erfolgreich durch hydrothermale Karbonisierungsreaktion unter Verwendung von EFB als Vorläufer hergestellt wurden. Darüber hinaus wurden CDs durch eine einfache Eintopfsynthese direkt durch PEG oberflächenpassiviert, was ihnen eine höhere Lumineszenz, Biokompatibilität und eine hohe Löslichkeit in wässriger Lösung ermöglichte. Die erhaltenen CDs hatten eine Kugelform mit einem Durchmesser von 4,47 nm und enthielten hauptsächlich hybridisierte sp2/sp3-Kohlenstoff-Nanostrukturen mit sauerstoffhaltigen funktionellen Gruppen. Das oberflächenpassivierte CDs-PEG zeigte blaue Emissionseigenschaften mit starker Fluoreszenzintensität und zahlreiche hydrophile Gruppen, die für eine weitere Funktionalisierung mit Doxorubicin, einem Modellarzneimittel gegen Krebs, geeignet waren. CDs-PEG zeigte eine hervorragende Fähigkeit als Doxorubicin-Nanoträger gegenüber CaCo-2-Darmkrebszellen, was durch eine wirksame Hemmung der Proliferation von CaCo-2-Zellen aufgrund der pH-abhängigen DOX-Freisetzung in den Zellen angezeigt wird. Aufgrund ihrer hohen Biokompatibilität, Stabilität in wässriger Phase und einfacher Synthesemethode dient CDs-PEG möglicherweise als neuartiger Nanomaterialtyp mit guten Fluoreszenzeigenschaften für biobezogene Anwendungen.

EFB wurde von der Chumporn Palm Oil Industry Company Limited, Provinz Chumporn, Thailand, gesammelt. Polyethylenglykol 1500 (PEG 1500) wurde von Alfa Aesar, Großbritannien, bezogen. Doxorubicinhydrochlorid wurde von Tokyo Chemical Industry, Japan, bezogen. Entionisiertes Wasser (~ 18,2 MΩ) wurde aus einem Wasserreinigungssystem (Thermo Scientific D7411, USA) gewonnen. Die Dialysemembran (MWCO = 1000 Da) wurde von Cole-Parmer, USA, bezogen.

EFB wurde zunächst mit Leitungswasser gewaschen und im Sonnenlicht getrocknet, gefolgt von Mahlen und Sieben auf eine Größe von + 50/− 200 Mesh. Zur Überprüfung geeigneter Bedingungen für die CD-Synthese wurden 1,5 g EFB und 30 ml entionisiertes Wasser in einem mit Teflon ausgekleideten Autoklavenreaktor mit einem Arbeitsvolumen von ~ 70 ml gemischt. Die hydrothermale Karbonisierung wurde durchgeführt, indem die Reaktionsmischung für eine bestimmte Zeit (6 h und 10 h) auf die gewünschte Temperatur (180 °C und 220 °C) erhitzt wurde. Der Effekt der PEG-Funktionalisierung wurde mit einem Gewichtsverhältnis von EFB zu PEG von 1:3,3 untersucht. Nach der hydrothermischen Karbonisierungsreaktion wurde der Autoklavenreaktor auf Raumtemperatur abgekühlt und die erhaltene braune Lösung zentrifugiert, um flüssige und grobe Partikel zu trennen. Die wässrige Lösung wurde dann vor der Dialyse unter Verwendung einer Zellulosemembran mit einem MWCO von 1000 Da durch einen 0,2-µm-Filter filtriert. Schließlich wurde eine gelb-bräunliche Lösung lumineszierender CDs erhalten. Die Probe von CDs ohne Oberflächenpassivierung mit PEG wurde als CDs-XY bezeichnet (wobei X die Reaktionstemperatur und Y die Reaktionszeit ist), während PEG-modifizierte CDs entsprechend als CDs-PEG-XY bezeichnet wurden.

Die Photolumineszenz- (PL) Eigenschaft von CDs wurde mit einem Spektrofluorometer (JASCO FP-6200, Japan) analysiert. Die Emissionsintensität wurde durch Variation der Anregungswellenlänge zwischen 240 und 400 nm gemessen. UV-Vis-Absorptionsspektren wurden bei Raumtemperatur (25 ° C) mit einem UV-Vis-Spektrophotometer (UV-1800, Shimadzu, Japan) aufgezeichnet. Die Energiebandlücke von Nanomaterialien wurde mithilfe der Tauc-Plot-Technik28 bestimmt. Zur Messung der Größenverteilung und des Zeta-Potentials synthetisierter CDs wurde eine CD-Lösung in die gefaltete Kapillarzelle injiziert und auf hydrodynamischen Durchmesser und Oberflächenladungen von Nanopartikeln mithilfe dynamischer Lichtstreuung (DLS) und Zeta-Sizer (Zetasizer nano ZS, Malvern Panalytical, Großbritannien). Die Messung wurde dreimal durchgeführt und die Durchschnittswerte mit Standardabweichungen angegeben.

Morphologie und durchschnittliche Partikelgröße von CDs und CDs-PEG wurden mit einem hochauflösenden Transmissionselektronenmikroskop (HR-TEM) (JEM-2100 PLUS, Jeol, Südkorea) mit einer Beschleunigungsspannung von 200 kV analysiert. Die CD-Lösung wurde auf die TEM-Gitter getropft und vor der mikroskopischen Analyse bei niedriger Temperatur getrocknet. Zur Charakterisierung der Elementstruktur auf der Oberfläche von CD-Proben wurde eine röntgenphotoelektronenspektroskopische (XPS) Analyse angewendet (Axis ultra DLD, Kratos, UK). Die Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie (FT-IR) wurde mit Nicolet 6700, Thermo Scientific, USA, im Messmodus „Attenuated Total Reflectance“ (ATR) aufgezeichnet, um die funktionellen Gruppen von CDs zu analysieren. Die Spektren wurden zwischen 600 und 4000 cm−1 mit 100 Scans und 4 cm−1 Auflösungen aufgenommen. Die Raman-spektroskopische Analyse wurde mit einer Laseranregungswellenlänge von 532 nm (XploRA plus, HORIBA, Japan) durchgeführt. Der thermische Abbau und die thermische Stabilität von CDs und CDs-PEG wurden mit einem thermogravimetrischen Analysegerät (TG 209 F3 Tarsus, NETZCH, Deutschland) bewertet. Die Probe wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer Heizrate von 10 °C/min von 30 auf 800 °C erhitzt.

Die Massenausbeute an unmodifizierten CDs und PEG-funktionalisierten CDs wurde aus dem CD-Gewicht (Trockenbasis) in einem genauen Volumen der CD-Lösung nach Gefriertrocknung (bei -80 °C für 48 Stunden) dividiert durch das anfängliche Vorläufergewicht (Trockenbasis) berechnet, wie gezeigt in Gl. (1). Im Falle unmodifizierter CDs war das Trockengewicht des Substrats das Anfangsgewicht von EFB, während für PEG-funktionalisierte CDs das Anfangsgewicht von EFB + PEG verwendet wurde.

Für die DOX-Beladung wurden die unterschiedlichen Verhältnisse von CDs-PEG und DOX-Lösung untersucht. Verschiedene Volumina einer Stammlösung von DOX und CDs-PEG mit 1 mg mL−1 wurden gemischt und 24 Stunden lang bei 200 U/min bei Raumtemperatur (25 °C) im Dunkeln gerührt. Dann wurden 10 ml der Mischung mit unterschiedlichen CDs-PEG-zu-DOX-Verhältnissen 2 Stunden lang im Dunkeln gegen entionisiertes Wasser (100 ml) dialysiert, um unbeladenes DOX zu entfernen, und dann wurde das CDs-PEG-DOX-Produkt bei 4 °C gelagert . Die Menge an geladenem und freigesetztem DOX wurde aus den Gleichungen berechnet. (2) und (3), wenn die DOX-Konzentration mithilfe der UV-Absorption bei 480 nm im Vergleich zu den bekannten DOX-Konzentrationen aus der Kalibrierungskurve bestimmt wurde. Die Ladeeffizienz (DLE) und der Ladeinhalt (DLC) von DOX auf CDs-PEG wurden mithilfe der folgenden Gleichungen berechnet:

Der Einfluss des pH-Werts auf die DOX-Freisetzung aus CDs-PEG-DOX wurde in phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) bei pH 5,0 und 7,4 bei 37 °C und einer Rührgeschwindigkeit von 200 U/min für 96 Stunden untersucht. Die freigesetzte DOX-Menge wurde aus der UV-Vis-Absorption bei 480 nm im Vergleich zur bekannten DOX-Konzentration aus der Kalibrierungskurve berechnet.

Die so hergestellten CDs-PEG-DOX-Konjugate wurden durch UV-Vis-Spektroskopie (UV-1800, Shimadzu, Japan), Fluoreszenzspektroskopie (JASCO FP-6200, Japan) und Zetapotentialmessung (Zetasizer nano ZS, Malvern Panalytical, VEREINIGTES KÖNIGREICH). Die Bindung von CDs-PEG mit DOX wurde zusätzlich durch Matrix Assisted Laser Desorption Ionization Time-to-Flight (MALDI/TOF, Autoflex Speed, Bruker, Deutschland) analysiert, ausgestattet mit einem 355 nm Nd:YAG-Laser im Reflektronmodus. Jedes Spektrum war der kumulative Durchschnitt von 1000 Laserschüssen bei einer Frequenz von 2000 Hz in einem Pixel mit einem Durchmesser von 100 μm. Zur Erkennung von Ionen im Massenbereich von m/z 0–1000 wurde eine Abtastrate von 2,5 GS s−1 angewendet.

Menschliche primäre dermale Fibroblasten-Normalzellen (HDFn), menschliche kolorektale Adenokarzinomzellen (CaCo-2-Zellen) und kolorektale Adenokarzinomzellen (HT-29) wurden von der American Type Culture Collection (ATCC) (Manassas, Virginia, USA) erhalten. Eine Maus-Fibrosarkom-Zelllinie (L-929) wurde freundlicherweise von außerordentlicher Professorin Dr. Jasadee Kaewsrichan (Drug Delivery System Excellence Center, Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften, Prince of Songkla University, Songkhla, Thailand) gespendet. Alle Zellen wurden in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM), ergänzt mit 10 % fötalem Rinderserum (FBS), 1 % Penicillin/Streptomycin, kultiviert. Der Zytotoxizitätstest von CDs-PEG-DOX und CDs-PEG wurde mit dem WST-1-Assay durchgeführt. Kurz gesagt, HDFn- und Fibroblasten- oder CaCo-2-Zellen in Platten mit 96 Vertiefungen (2 × 10 Zellen/Vertiefung) wurden 24 Stunden lang in DMEM-Kulturmedium gehalten. Anschließend wurde das alte Medium entfernt und die Zellen zweimal mit PBS-Puffer gewaschen. Die Zellen wurden mit unterschiedlichen Konzentrationen von CDs-PEG-DOX oder CDs-PEG im Bereich von 0,7812 bis 100 % (V/V) behandelt. Das 2 % SDS und PBS wurden jeweils als Positiv- und Negativkontrolle verwendet. Das Experiment wurde dreifach durchgeführt. Nach 24 Stunden wurden die Zellkulturmedien entfernt. Die Zellen wurden zweimal mit PBS gewaschen und in frischem DMEM, das 10 μl WST-Lösung enthielt, bei einem Gesamtvolumen von 100 μl pro Vertiefung resuspendiert. Die Zellen wurden 30 Minuten lang inkubiert und die Reaktionsfarbe wurde durch Messung der optischen Dichte bei 450 nm mit einem Mikroplattenlesegerät bestimmt. Die gemessenen biologischen Werte (optische Dichte: OD) wurden zur Berechnung des Prozentsatzes der Zelllebensfähigkeit unter Verwendung der folgenden mathematischen Gleichung herangezogen:

Die Untersuchung der zellulären Aufnahme von CDs-PEG und CDs-PEG-DOX in CaCo-2-Zellen wurde ausgewertet. CaCo-2-Zellen in einer Konzentration von 1 × 105 Zellen pro Vertiefung in DMEM, ergänzt mit 10 % FBS und 1 % Penicillin/Streptomycin, wurden für die Tests in eine Platte mit 24 Vertiefungen ausgesät. Den Zellen wurde erlaubt, sich über Nacht an den Schlicker anzuheften, bevor auf serumfreie Medien umgestellt wurde. Danach wurden freies DOX, CDs-PEG, CDs-PEG-DOX und PBS in ihren ursprünglichen Konzentrationen zugegeben und 1 Stunde und 5 Stunden lang inkubiert. Anschließend wurden die Zellkulturen mit PBS gewaschen, um nicht bindende Proben zu entfernen. Zur Zellfixierung wurden der Zelllösung 4 Gew.-% Paraformaldehyd (PFA) zugesetzt und 30 Minuten lang inkubiert, bevor dreimal mit PBS gewaschen wurde. Die Kerne fixierter Zellen wurden mit Honest (1:1000, 10 mg mL−1 in PBS) gefärbt, 20 Minuten im Dunkeln belassen und dann zweimal mit PBS gewaschen. Anschließend wurden die Proben aus den Vertiefungen auf den Glasobjektträger getropft und mit den Deckgläsern abgedeckt. Überschüssige Flüssigkeit wurde mit Filterpapier entfernt. Nach 15 Minuten im Dunkeln wurde das Deckglas mit Nagellacklösung versiegelt. Die fixierten Zellen wurden bei 4 °C im Dunkeln gelagert. Schließlich wurden Fluoreszenzmikroskopie (Olympus IX71, Japan) und Stereomikroskopie (Olympus SZX16, Japan) verwendet, um Zellbilder aufzunehmen.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel und seinen ergänzenden Informationsdateien enthalten.

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Diese Studie wurde vom Young Researcher Development Program des National Research Council of Thailand, dem Fundamental Fund (Grundlagenforschungsfonds) der Mahidol University, dem Thailand Research Fund (RSA6280074 und RTA6280003) und dem National Nanotechnology Centre Platform Fund (P1851609) unterstützt. A. Sangjan bedankte sich außerdem für die teilweise Unterstützung durch die Graduate Studies of Mahidol University Alumni Association (GSMUAS). Die Autoren dankten der Mahidol University-Frontier Research Facility (MU-FRF) für die Instrumentenunterstützung, und wir sind außerdem den Wissenschaftlern dankbar von MU-FRF, Herrn Nawapol Udpuay, Dr. Suwilai Chaveanghong und Herrn Chawalnut Takoon für ihre freundliche Unterstützung bei der Zeta-Größenbestimmung, dem Raman-Mikroskop, dem Röntgendiffraktometer und der MALDI-TOF-Messung.

Abteilung für Chemieingenieurwesen, Fakultät für Ingenieurwissenschaften, Mahidol-Universität, 999 Putthamonthon 4 Road, Salaya, Putthamonthon, 73170, Nakorn Pathom, Thailand

Amornrat Sangjan, Suthida Boonsith, Sakhon Ratchahat und Chularat Sakdaronnarong

National Nanotechnology Centre (NANOTEC), National Science and Technology Development Agency (NSTDA), 111 Thailand Science Park, Phahonyothin Road, Khlong Nueng, Khlong Luang, 12120, Pathum Thani, Thailand

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Die Joint Graduate School of Energy and Environment (JGSEE), King Mongkut's University of Technology Thonburi, 126 Pracha Uthit Road, Bang Mot, Tungkru, 10140, Bangkok, Thailand

Nawadol Laosiripojana

Abteilung für Chemieingenieurwesen, National Taiwan University, No.1, Sec.4 Roosevelt Road, Taipei, 10617, Taiwan

Kevin C.-W. Wu

Zentrum der Atominitiative für neue Materialien (AI-MAT), National Taiwan University, Taipei, 10617, Taiwan

Kevin C.-W. Wu

Internationales Graduiertenprogramm für Molekulare Wissenschaft und Technologie, National Taiwan University (NTU-MST), Taipei, 10617, Taiwan

Kevin C.-W. Wu

Abteilung für Energietechnik, Ulsan National Institute of Science and Technology (UNIST), Ulsan, 44919, Republik Korea

Hyeon Suk Shin

Department of Chemistry, UNIST, Ulsan, 44919, Republik Korea

Hyeon Suk Shin

Zentrum für mehrdimensionale Kohlenstoffmaterialien, Institute of Basic Science (IBS), Ulsan, 44919, Republik Korea

Hyeon Suk Shin

Low Dimensional Carbon Material Center, UNIST, Ulsan, 44919, Republik Korea

Hyeon Suk Shin

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AS führt Experimente zur Materialsynthese, Charakterisierung, formalen Analyse und Manuskriptentwurf durch. TT führt Experimente zur Zellkultur und Zellaufnahme durch. Visualisierung von SB- und SR-Manuskripten. NL, KCW und HSS gaben Ratschläge und gaben eine Gesamtbewertung des Manuskripts. Überarbeitung und Betreuung des KS-Manuskripts zu Zellkultur und Zellaufnahme (korrespondierender Autor). CS-Forschungsplanung und -management, Überwachung von Forschungsprojekten, detaillierte Analyse und Diskussion sowie Überarbeitung des Manuskripts (korrespondierender Autor).

Korrespondenz mit Kanokwan Sansanaphongpricha oder Chularat Sakdaronnarong.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Sangjan, A., Boonsith, S., Sansanaphongpricha, K. et al. Einfache Herstellung wasserlöslicher, fluoreszierender, mit Polyethylenglykol funktionalisierter Kohlenstoffpunkte aus Palmenabfällen durch hydrothermale Eintopfkarbonisierung für die Nanotherapie bei Darmkrebs. Sci Rep 12, 10550 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-14704-x

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Eingegangen: 3. November 2021

Angenommen: 10. Juni 2022

Veröffentlicht: 22. Juni 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-14704-x

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